Neuroblastoomonderzoekers op vele fronten actief

Op vrijdagmiddag 29 november organiseerde Villa Joep de jaarlijkse Scientific Progress Meeting in het Prinses Maxima Centrum (PMC). Onderzoekers van verschillende onderzoeksgroepen deelden hun laatste inzichten in een serie korte presentaties. De dagvoorzitter was emeritus professor Frank Berthold, verbonden aan de Uniklinik in Keulen, een belangrijk centrum voor het onderzoek naar neuroblastoom.

De inhoud van de presentaties liep zeer uiteen. Van uiterst fundamenteel werk van Frank Speleman (Universiteit Gent) - onderzoek in zebravissen naar de genetische mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van neuroblastoom - tot een eerste studie naar de bruikbaarheid van fluorescentie-geleide chirurgie bij neuroblastomen. Deze vorm van chirurgie maakt de tumor tijdens de operatie beter zichtbaar, waardoor chirurg Marc Wijnen (PMC) veel beter kan inschatten of de tumor geheel is verwijderd en zeker kan zijn dat hij niet per ongeluk veel gezond weefsel weghaalt.

Het tweecellige monster
Moleculair biologen Johan van Nes en Rogier Versteeg van het AMC in Amsterdam vertelden hoe zij steeds meer aanwijzingen vinden dat neuroblastoom de verstoorde variant lijkt te zijn van een normale ontwikkeling van cellen binnen het sympathische zenuwstelsel. Neuroblastoomcellen lijken heen en weer te wisselen tussen twee gedaanten, twee typen onvolwassen kankercellen die sterk lijken op normaal ontwikkelende zenuwcellen. Neuroblastoom is als het ware een tweecellig monster waarbij de ene cel veel gevoeliger is voor chemotherapie dan de andere cel. Deze laatste cel heeft een betere overlevingskans, kan zich uiteindelijk weer vermeerderen en weer terugveranderen in de andere type neuroblastoomcel en dit verklaart als zodanig terugval.

Markers voor diagnose en prognose
Iedan Verly (AMC/PMC) gaf een samenvatting van zijn promotieonderzoek waarin hij de diagnostische en prognostische waarde van afbraakproducten in urine onderzocht. Nu geldt dat bij de diagnose van neuroblastoom er wordt gekeken naar twee afbraakproducten in de urine: HVA en VMA. Zijn deze sterk verhoogd aanwezig, dan wijst dat op neuroblastoom. Het is een weinig belastende test voor het kind, maar hij is niet geheel waterdicht. Soms kunnen de urinewaarden iets verhoogd zijn door toedoen van een dieetkeuze. Iedan beweert daarom dat het beter is om naar meer metabolieten te kijken. De gevoeligheid van de urinetest neemt dan sterk toe. Een van die metabolieten (3MT) lijkt zelfs een veelbelovende prognostische marker te zijn. Bij betrekkelijk lage waardes van 3MT hebben kinderen met neuroblastoom een betere prognose.

Lieve Tytgat (PMC) en Ruben van Paemel (Universiteit Gent) toonden hun werk naar de bruikbaarheid van ‘vloeibare biopten’ bij de diagnose en prognose van neuroblastoom. Kankercellen delen razendsnel en doen dat zo onstuimig dat bij die celdeling DNA wordt gemorst. Stukken zogeheten celvrij DNA van neuroblastoom belanden dan in de bloedbaan. Afgenomen bloed, mits tijdig getest, kan die DNA prijsgeven en daarmee de aanwezigheid van neuroblastoom. Het idee is dat met een simpele bloedtest nauwkeuriger (en sneller dan met een beenmergbiopt) minimale restziekte kan worden vastgesteld.

De werkzaamheid van immuuntherapie
Celina Szanto (UMC Utrecht/PMC) wees er in haar presentatie op hoe belangrijk het is om de functie van het immuunsysteem (T cellen) te monitoren tijdens de immuuntherapie. Dat voorspelt hoe werkzaam de immuuntherapie uiteindelijk zal zijn.
Renske van den Bijgaart (Radboud UMC) vertelde hoe de effectiviteit van anti-GD2 antilichamentherapie bij de behandeling van neuroblastoom wellicht kan worden vergroot. Dinutuximab, het antilichaam, klampt zich vast aan het eiwitmolecuul GD2 op de buitenkant van de neuroblastoomcel. Dat maakt de cel zichtbaar voor het eigen immuunsysteem die dan de neuroblastoom opruimt. Verschillende middelen, zoals vorinostat, kunnen de expressie van GD2 vergroten. Meer GD2, meer aangrijpingspunten voor dinutuximab en zo wordt de kans groter dat het immuunsysteem neuroblastoom herkent als verkeerde cellen. 
Jeannette Leusen (UMC Utrecht) werkt ook aan het verbeteren van de immuuntherapie. Zij doet dat echter door dinutuximab zelf – anti GD2 immunoglobuline G (IgG) – in te wisselen voor anti GD2 immunoglobuline A (IgA). Het scheelt maar één letter (een A voor een G), maar Jeannette liet zien hoe groot het verschil kan zijn qua effectiviteit (meer en veel snellere celdood met IgA) en qua behandeltolerantie (veel minder pijn met IgA). Dat belooft wat. De IgA dinutuximab is echter nog lang niet zo stabiel als de huidige IgG-variant.

Gerichte therapie
Jan Molenaar (PMC) stelde voor hoe nieuwe, relevante behandelingen van het lab naar de patiënt te krijgen. Het doel is daarbij tweeledig: terugval voorkomen en nieuwe, meer effectieve, patiëntgerichte behandelingen leveren. Het onderzoek van Lindy Vernooij is een mooi voorbeeld van dat laatstgenoemde doel. Het richt zich op die gevallen van neuroblastoom waar sprake is van overexpressie van BCL2. Dit is een eiwit dat betrokken is bij het in leven houden van de cel. Een levenslustige neuroblastoom als deze kan worden aangepakt door heel gericht een signaalremmer te gebruiken die de functie van het BCL2 eiwit blokkeert. Zo’n remmer is venetoclax, een veelbelovend middel bij de behandeling van neuroblastoom wanneer er sprake is van overexpressie van BCL2. Maar alleen venetoclax lijkt niet altijd even werkzaam. Vernooij onderzocht of venetoclax kan worden gecombineerd met andere middelen en welke middelen dat dan moeten zijn. In geval van neuroblastoom met ALK-mutaties lijkt dat bijvoorbeeld lorlatinib te zijn, maar in geval van de zogeheten p53 wild type neuroblastoom lijkt een combinatie met idasanutlin meer beloftevol.

Met maar liefst twaalf presentaties was dit een vermoeiende maar ook hoopvolle dag. Voorzitter Frank Berthold was danig onder de indruk van de breedte en kwaliteit van het onderzoek. Deze editie van de Scientific Progress Meeting liet opnieuw zien hoe verschillende getalenteerde wetenschappers binnen uiteenlopende onderzoeksterreinen keihard werken om de belofte aan Joep in te lossen: de genezing van neuroblastoom mogelijk maken.

Remco Havermans
afdeling Onderzoek, Villa Joep