Afgerond | #24 | Vertaalverslaving als nieuwe therapeutisch startpunt in neuroblastoom

Neuroblastoom is een dodelijke kanker die voorkomt bij jonge kinderen en uitgaat van ontwikkelende zenuwknopen. Ze komt meestal voor in de buik, maar soms ook op andere plaatsen naast de wervelkolom. Hoewel een deel van de patiënten genezen kan worden met zware therapie is de kans op genezing zeer klein als de ziekte niet op de standaardbehandeling reageert of een tweede keer terugkomt.

We willen betere en minder schadelijke behandelingen vinden voor kinderen met neuroblastoom. Dit soort behandelingen bestaan in de vorm van precisie-oncologie. Hierbij gaan we op zoek naar fouten in de kankercel waarop we een behandeling kunnen richten om zo de kankercel te doden zonder de gezonde cellen te beschadigen.

Deel I

Het eerste deel van dit project was gefocust op het zoeken naar nieuwe mogelijkheden voor gerichte therapieën en daarnaast ook combinaties van gerichte therapieën om patiënten effectief te kunnen genezen. Bij neuroblastoom ontdekten wij vroeger al dat de kankercellen door hun snelle groei stress ervaren en ook verder beschadigd raken. Neuroblastoomcellen hebben een aantal eigenschappen die hun in staat stellen met deze stress om te kunnen en de verdere beschadiging onder controle te houden. Eén van de verworven eigenschappen die hen toelaat om snel te delen is het zeer efficiënt aanmaken van eiwitten die deze groei ondersteunen, we noemen dit proces translatie. In verschillende andere kankertypes is reeds aangetoond dat therapieën die dit proces van eiwit translatie blokkeren zeer goed de tumorvorming kunnen blokkeren. In het afgewerkte project hebben wij door een combinatie van verschillende moleculaire technieken in kaart gebracht dat de eiwit translatie inhibitor met codenaam CR-1-31-B zeer goed in muizen neuroblastoom tumor vorming kan afremmen. Daarnaast identificeerden we het eiwit met als codenaam TPX2 als belangrijke respons merker voor het CR-1-31-B medicijn. Het is echter duidelijk dat door gebruik van combinaties van behandelingen de kans dat een neuroblastoom cel aan behandeling kan ontsnappen nog veel kleiner wordt. De behaalde resultaten van dit project tonen aan dat een combinatie behandeling van een lage dosis CR-1-31-B met een lage dosis van een andere therapie genaamd prexasertib een efficiëntere rem kan betekenen op de groei van neuroblastoom cellen dan de individuele medicijnen afzonderlijk. Het therapeutisch belang van deze nieuwe combinatie behandeling kan nu verder geëvalueerd worden in de context van (pre)-klinische studies.

Deel II

Het tweede deel van dit project heeft zich toegespitst op de studie van een ander eiwit dat belangrijk is voor de groei van neuroblastoom cellen met als codenaam Aurora kinase A of kortweg AURKA. Er werden in het verleden reeds medicijnen ontwikkeld tegen AURKA door het blokkeren van zijn functie, maar het klinisch succes van deze moleculen is echter tot op heden heel beperkt. We zijn recent tot inzicht gekomen dat het volledig afbreken van bepaalde doelwitten een veel betere vorm van therapie kan betekenen dan klassieke blokkering van de werking van het doelwit. Daarom beoogden we nieuwe medicijnen te ontwikkelen tegen AURKA die het eiwit kunnen afbreken in plaats van te blokkeren om zo een betere therapievorm te kunnen aanbieden. De resultaten van dit project zijn veelbelovend. We hebben succesvol nieuwe medicijnen ontwikkeld die in muisproeven aantonen dat het AURKA eiwit in de tumor zeer efficiënt wordt afgebroken. Daarnaast hebben we in analogie met het eerste deel van dit project een nieuwe combinatie therapie geïdentificeerd tussen het nieuwe medicijn dat we ontwikkelden voor AURKA afbraak en een medicijn dat reeds in klinische toepassing is voor neuroblastoom patiënten. Deze nieuwe bevindingen vragen nu een grondige evaluatie en hiervoor werd recent nieuwe financiële steun toegekend door Villa Joep. Mijn onderzoeksteam is dan ook uitermate dankbaar voor de nieuwe toegekende steun waarmee we dit waardevolle onderzoek kunnen verder zetten.

Projectgegevens