Recente en lopende onderzoeken

 

Zebrafish modeling of neuroblastoma

Prof. Frank Speleman en Dr. Katleen de Preter, Ghent University Hospital

Bij fundamenteel gen-onderzoek wordt gezocht naar de oorzaak van neuroblastoom kinderkanker. Centrale vragen zijn: welke genen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van een neuroblastoom en hoe beïnvloeden genen elkaar? Zo is het mogelijk dat het ene gen het andere gen 'aanzet' of juist 'uitzet'. Er is dan dus sprake van een kettingreactie (een 'pathway'). Zo kunnen genen ook kapot zijn (genmutatie) waardoor ze meer of minder actief zijn en zo de kettingreactie verstoren. Dit kan leiden tot kankervorming.

Context
Dankzij de recente introductie van zebravis als een diermodel voor neuroblastoom onderzoek, wordt het mogelijk binnen een realistisch tijdsbestek meerdere genen te testen op hun betrokkenheid bij het proces van tumorvorming. Het identificeren van deze nieuwe genen die aan de basis liggen van ontstaan van neuroblastoom zullen leiden tot nieuwe mogelijkheden voor ontwikkeling van moleculair georiënteerde behandelingsstrategieën.

Onderzoek
Elke vorm van kanker is het uiteindelijke resultaat van genetische fouten. Een bekende fout die een grote rol speelt bij de ontwikkeling en het verloop van neuroblastoom is de MYCN gen-amplificatie. Kinderen met neuroblastoom worden op deze fout gescreend, omdat in het geval van MYCN-amplificatie er vrijwel altijd sprake is van hoog risico neuroblastoom wat een meer agressieve behandeling noodzakelijk maakt. Het team van Franki Speleman onderzocht in het laboratorium in Gent genetische fouten die eveneens invloed lijken uit te oefenen op de vorming van neuroblastoomtumoren: fouten in de expressie van SOX11, TBX2 en BRIP1.

Doel
De voornaamste twee doelen van het huidige onderzoek is om in zebravisjes met neuroblastoom (1) de rol van BRIP1 en (2) de rol van SOX11 en TBX2 bij door MYCN gedreven tumorvorming te onderzoeken. Dit onderzoek vergroot de kennis van het biologische mechanisme dat hoog risico neuroblastoom typeert.

Kosten: € 110.000
Gestart: 2018, verlenging van een eerder door Villa Joep gehonoreerd onderzoeksvoorstel
Looptijd: 1 jaar
Status: loopt 

 

Immune escape regulators

Dr. Jaap Jan Boelens en Dr. Stefan Nierkens  , Princes Maxima Centrum en Utrecht Medisch Centrum

Het menselijk lichaam heeft een afweersysteem. Met vaccinaties kun je de lichaamsreactie op infecties verbeteren. Wellicht kun je het afweersysteem met vaccinaties ook trainen om tumorcellen te herkennen en op te ruimen. De stoffen die gebruikt worden bij zo een vaccinatie heten antilichamen (of in het Engels 'antibodies'). Een vaccinatie kan bijvoorbeeld gericht zijn op de T-reg-cellen: deze 'remmen' namelijk het afweersysteem. Als deze cellen minder actief zijn, wordt het afweersysteem effectiever tegen

Context
Dit team gaat onderzoeken in hoeverre het eigen immuunsysteem kan worden geholpen om in het geweer te komen tegen neuroblastoom. 

Onderzoek
Solide tumoren, zoals neuroblastoom, weten zich heel goed voor het immuunsysteem te verstoppen. Door deze verstoppogingen te bemoeilijken, kan het eigen immuunsysteem alsnog neuroblastoom ‘zien’ en wellicht uit de weg ruimen.

Doel
De mate waarin het immuunsysteem wordt geactiveerd, wordt ‘immunogeniciteit’ genoemd. Het doel van dit onderzoeksproject is om bestaande middelen of stofjes te vinden die effectief deze immunogeniciteit van neuroblastoom vergroten.

Kosten: € 612.560
Gestart: 2018
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt

  

Onderzoek naar antilichamen 

Dr. Jeanette Leusen en Dr. Friederike Meyer-Wentrup, UMCU en Prinses Máxima Centrum

Het menselijk lichaam heeft een afweersysteem. Met vaccinaties kun je de lichaamsreactie op infecties verbeteren. Wellicht kun je het afweersysteem met vaccinaties ook trainen om tumorcellen te herkennen en op te ruimen. De stoffen die gebruikt worden bij zo een vaccinatie heten antilichamen (of in het Engels 'antibodies'). Een vaccinatie kan bijvoorbeeld gericht zijn op de T-reg-cellen: deze 'remmen' namelijk het afweersysteem. Als deze cellen minder actief zijn, wordt het afweersysteem effectiever tegen kankercellen.

Context
Een neuroblastoom is een tumor die uit kwaadaardige cellen van het zenuwstelsel bestaat. De overleving van kinderen met een neuroblastoom is zeer slecht. Neuroblastoom tumoren worden in drie risicogroepen ingedeeld (laag, intermediair en hoog), op basis van leeftijd, uitbreiding van de ziekte en genetische veranderingen in de tumorcellen.

Onderzoek
Op dit moment worden kinderen met een hoog-risico neuroblastoom met een intensieve therapie behandeld. Deze behandeling bestaat uit chemotherapie en chirurgie (operatief verwijderen van de tumor op de bijnier), en vaak ook bestraling. Recent is er een nieuw medicijn goedgekeurd, namelijk dinutuximab, een antistof die specifiek neuroblastoomcellen herkent en daarmee het immunsysteem aanzet tot vernietiging van de tumor. Dit medicijn wordt vanaf augustus 2016 ook in het Prinses Máxima Centrum toegediend, als een van de weinige Europese centra die deze behandeling kunnen geven.

Doel
Echter, het is al bekend dat dit nieuwe medicijn ernstige bijwerkingen heeft. De patiënten krijgen zenuwpijnen vanwege ongewenste immuunactivatie op zenuwcellen. Onderzoekers van het UMC Utrecht en kinderoncologen van het Princes Máxima Centrum werken nu samen aan een verbeterde versie van dit medicijn en testen in een pilot studie.

Kosten: 648.244 euro
Looptijd: 4 jaar
Gestart: 2017
Status: goedgekeurd

  

Het ontstaan, de ontwikkeling en het verloop van neuroblastoom

Dr. Max van Noesel, Dr. Jan Molenaar en Dr. Lieve Tytgat, Princes Maxima Centrum, Utrecht

Villa Joep financiert vroeg klinisch onderzoek waarin kleine groepen patiënten een geneesmiddel krijgen toegediend en onderzocht wordt of het geneesmiddel effectief werkt en veilig is.

Context
Neuroblastoom is divers. Het ene neuroblastoom is het andere niet. Zo kan de prognose bij uitgezaaide neuroblastoom variëren van zeer gunstig tot zeer ongunstig. Maar alle vormen van neuroblastoom ontstaan uit voorlopers van het sympathische zenuwstelsel. Ergens gaat er iets mis bij de vroege, embryonale ontwikkeling van dit deel van het autonome zenuwstelsel. Maar wat dat ‘iets’ is, wanneer een defect optreedt en hoe dit zich verhoudt tot de verschillende verschijningsvormen van neuroblastoom is nog onduidelijk.

Onderzoek
GD2 is een eiwit dat bij neuroblastoom ongewoon veel voorkomt aan het oppervlak van de kankercel. Dat maakt van GD2 niet alleen een goede aanwijzing dat er überhaupt sprake is van neuroblastoom, maar ook een geschikt doelwit voor behandeling.
Het anti-GD2-antilichaam kan worden gebruikt om in het laboratorium tumorcellen zichtbaar te maken. Met het antilichaam kunnen de neuroblastoomcellen in tumorweefsel worden gekleurd. Hierbij is de vraag of dit informatie oplevert waarmee het ziekteverloop kan worden voorspeld. Met bewaard tumorweefsel van de negenenveertig kinderen die immuuntherapie hebben gekregen in de Verenigde Staten zal deze vraag in eerste instantie worden onderzocht.

Doel
Dit project richt zich op (1) het beter begrijpen van het ontstaan van neuroblastoom en (2) het inschatten van de waarde van GD2 (en het antilichaam) voor diagnose van neuroblastoom en voorspellen van het ziekteverloop.

Kosten: € 259.000
Gestart: 2016
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt

 

BCL-2 remmers

Dr. M.E.M. Dolman en Dr. J.J. Molenaar, Princes Máxima Centrum, Utrecht

Kinderen met een vergevorderd stadium neuroblastoom kanker hebben helaas nog steeds een lage overlevingskans. Er zijn verschillende aangrijpingspunten op de neuroblastoom tumor ontdekt die mogelijk kunnen leiden tot betere behandeling. Een van die nieuwe aangrijpingspunten is “ BCL-2” , een eiwit dat een belangrijke rol speelt in neuroblastoom, omdat het de neuroblastoom cel beschermd tegen dood gaan. Dit eiwit BCL-2 komt in grote hoeveelheden voor op de neuroblastoom tumor.

Twee middelen die gericht zijn tegen dit BCL-2 eiwit, zijn ABT263 en ABT199, en deze kunnen de tumor groei sterk remmen. Helaas komen de tumoren toch weer terug als de behandeling gestopt wordt. Het is dus noodzaak om therapieen te ontwikkelen, zo geheten combinatie therapieen, die het effect van de BCL-2 remming in stand houden en mogelijk ook versterken en tevens voorkomen dat de neuroblastoom tumor resistent wordt tegen het geneesmiddel. Dit onderzoek richt zich op het voorspellen in een vroeg stadium welke patientjes zullen reageren op dit middel en of tumor resistentie tegen gegaan kan worden.

Kosten: 654.296
Gestart: 2016
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt 

Catecholamine profielen

Princes Máxima Centrum, Utrecht  en AMC, Amsterdam

Neuroblastoomcellen scheiden stoffen uit (metabolieten) die in de urine terecht komen. Deze verschillende metabolieten kunnen gebruikt worden om bij patiënten een neuroblastoom vast te stellen. Echter er zijn veel van dit soort metabolieten en het is nu niet duidelijk welke metaboliet of metabolieten het best kan/kunnen voorspellen of de patiënt inderdaad een neuroblastoom heeft en wat de overlevingskansen zijn.

In dit project willen wij antwoord geven op de vraag welke catecholamine metabolieten, die door neuroblastoma worden gemaakt en uitgescheiden, gebruikt kunnen worden om te voorspellen of een bepaalde therapie gaat werken. Daarmee denken wij patiënten met een hoog risico op het terugkeren van de tumor te kunnen identificeren waardoor patiënten al bij diagnose intensiever behandeld en extra goed in de gaten gehouden kunnen worden.

Kosten: 390.621 euro
Gestart: 2016
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt

MES-cellen onderzoek

AMC, Amsterdam

Dit onderzoek richt zich op de vraag waarom neuroblastomen die na therapie verdwijnen, na verloop van tijd toch weer terugkomen, en waarom ze dan resistent zijn tegen therapie. Kort geleden is ontdekt dat elke neuroblastoom tumor uit twee soorten tumorcellen bestaat: de grote meerderheid van de cellen zijn de bekende neuroblastoma cellen, maar een kleine minderheid van de cellen heeft totaal andere eigenschappen. De nieuwe cellen (MES-cellen) zijn resistent tegen chemotherapie. Tumoren die terugkomen bestaan vooral uit MES-cellen.

Omdat MES-cellen niet met de huidige chemotherapie te doden zijn, zoeken we in dit project naar nieuwe geneesmiddelen om ze wel efficiënt te doden. We hebben er nu een paar gevonden, en daarmee moeten we testen of het doden van de MES-cellen inderdaad de terugkeer van tumoren voorkomt. Ook zullen we meer geneesmiddelen zoeken die MES-cellen doden. De beste geneesmiddelen die uit dit project voortkomen kunnen dan getest worden in patiënten.

Kosten: 1,68 miljoen euro
Gestart: 1 januari 2016
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt


Neuritogenese-onderzoek

AMC, Amsterdam

Tot voor kort was het onbekend welke genen gemuteerd zijn in neuroblastoma en de oorzaak zijn van deze tumor. Daarom heeft Villa Joep in 2011 een groot sequencing-onderzoek gesteund om alle genen in neuroblastoma tumoren te onderzoeken op mutaties (zie hieronder). In 100 tumoren worden 20.000 genen onderzocht op mutaties. In 2012 kwam daaruit de ontdekking dat de agressiefste neuroblastomen mutaties hebben in een bepaald soort genen. Deze genen zorgen er normaal voor dat neuroblastoma cellen stoppen met delen en lange zenuwuitlopers vormen. Die genen zijn kapot, de cel maakt geen uitlopers meer, blijft doordelen en vormt een levensgevaarlijke tumor.

Deze ontdekking kan gebruikt worden om een therapie voor neuroblastoom te ontwikkelen. Er zijn geneesmiddelen die cellen juist wel zenuwuitlopers laten maken. Het neuritogenese-onderzoek gaat nu kijken naar de werking van deze geneesmiddelen op neuroblastoma cellen. De eerste resultaten zien er goed uit. Dit is een groot project, dat een direct vervolg is op de resultaten van het vorige Villa Joep-project waarin de mutaties zijn vastgesteld. Dat wordt nu vertaald naar nieuwe therapieën voor neuroblastomen. Het Neuritogenese onderzoek moet aantonen welke combinaties van deze geneesmiddelen bij welke neuroblastoma patiënten ingezet kunnen worden om de tumor te stoppen.

Kosten: 586.000 euro
Gestart: januari 2013
Looptijd: 4 jaar
Status: loopt

Bijzonderheden: vervolg op Sequencing-onderzoek (AMC), mede-gefinancierd door de Vereniging van Exclusieve Sportcentra (Spin for Life) en door fonds Wij en de Maatschappij van Nationale Nederlanden

 

Zebrafish modeling of neuroblastoma

Ghent University Hospital

Recent genetisch onderzoek heeft geleid tot belangrijke nieuwe inzichten in de ontstaansmechanismen van neuroblastoom. De Gentse onderzoeksgroep heeft hierbij ook essentiële bijdragen geleverd, onder andere in nauwe samenwerking met de Amsterdamse onderzoeksgroep geleid door Prof. Rogier Versteeg.

Eén van deze ontdekkingen betrof een zeer vaak voorkomend genetisch defect waarbij vele genen gelegen op chromosoom 17 betrokken zijn. Dankzij de recente introductie van zebravis als een diermodel voor neuroblastoom onderzoek, wordt het mogelijk binnen een realistisch tijdsbestek meerdere genen te testen op hun betrokkenheid bij het proces van tumorvorming. Het identificeren van deze nieuwe genen die aan de basis liggen van ontstaan van neuroblastoom zullen leiden tot nieuwe mogelijkheden voor ontwikkeling van moleculair georiënteerde behandelingsstrategieën. Deze zijn efficiënter en minder toxisch dan de huidige therapieën.

In dit project zullen verschillende kandidaat causale genen voor neuroblastoom, die recent geïdentificeerd werden door deze groep, onderzocht worden dankzij de ontwikkeling en exploitatie van neuroblastoom zebravis modellen.

Kosten: 445.000 euro
Gestart: 2014
Looptijd: 3 jaar
Status: afgesloten
 

U-Dance, Utrecht - Dendritic Cells against Cancer

UMC, Utrecht

Dit programma richt eerst zich op ontwikkeling van een nieuw vaccin tegen neuroblastoom, gemaakt met navelstrengbloed. Als het vaccin gereed is voor gebruik in het ziekenhuis, zoekt de groep verder naar optimale doseringen en toepassing ervan. Het vaccin schakelt de eventueel laatst overgebleven kankercellen uit nadat een patiëntje een stamceltransplantatie heeft gekregen. Daarnaast maakt het de patiënt zo lang mogelijk immuun tegen neuroblastoomcellen.

Kosten: 222.000 euro
Gestart: 2012
Looptijd: 4 jaar
Status: afgesloten

Bijzonderheden: De volgende organisaties steunen mede de ontwikkeling van het neuroblastoomvaccin

• Het Zeldzame Ziekten Fonds (de ZZF-rally)
• Topsport Noord Nederland (de 4 Mijl van Groningen)
• Een vermogensfonds (anoniem)
• De stichting Maud voor Leven
• Het fonds Wij en de Maatschappij van Nationale Nederlanden

Kika, de stichting Ammodo, de Harmannus-Ehrhardt-Stichting en ZonMw dragen bij aan andere delen van het onderzoek.


Op de hoogte blijven?

4x per jaar verschijnt de Villa Joep nieuwsbrief boordevol onderzoeksinformatie, achtergronden en nieuws over acties van onze stichting!

Enkele gegevens ontbreken of zijn onjuist

Het formulier kan nog niet worden verzonden omdat het nog niet helemaal (correct) is ingevuld.